抗真菌药物是杀死或阻止真菌生长的药物,用于治疗或预防真菌感染(真菌病)。合适的抗真菌药物可选择性地清除宿主体内的真菌病原体,且对宿主的毒性最小。
由于真菌的细胞结构,抗真菌药物的疗效滞后。抗生素在细菌中很有效,因为它们是具有许多不同结构和代谢靶点的原核生物。真菌是真核生物,因此真菌的毒性物质对宿主也是有害的。此外,真菌生长缓慢,大多数是多细胞的,这使得它们难以量化。
然而,大多数抗真菌药物的作用机制是针对麦角甾醇,一种真菌细胞膜的基本成分。哺乳动物细胞膜中含有胆固醇,而不是麦角甾醇。在开发新的抗真菌药物和了解现有药物方面已经取得了进展。
- 抑制真菌的代理抑制真菌生长和繁殖但不一定杀死它们的药剂叫做抑菌剂。当这种药剂从环境中除去时,真菌的生长恢复。
- 真菌的代理杀灭真菌的药剂叫做杀真菌剂。
抗真菌药物的化学分类及作用机制
抗真菌药物可以根据其化学成分和作用部位分为不同的类别。
多基因
它们含有交替共轭双键,构成大环内酯环结构的一部分。多烯是由链霉菌属物种;这些是广谱杀菌剂。这些药物通过与麦角甾醇相互作用直接作用于真菌细胞膜。两性霉素、制霉菌素和辣椒霉素是这一类中的主要药物。
- 两性霉素B结合并插入细胞膜内。它导致微孔的形成,导致细胞成分的泄漏,最终细胞死亡。然而,它有许多副作用。不良反应,如抑制肾小球滤过,可以减少,特别是通过给药氯化钠。
- 制霉菌素和辣椒素(纳他霉素)的作用机制与多烯相同。像多烯一样,它们对宿主也是有毒的,因此仅限于局部使用。
唑类
该组药物具有五元有机环,其中包含两个或三个氮分子(分别为咪唑和三唑)。这些是真菌药物和广谱药物。
药物如氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑和伏立康唑属于三唑类,而复方新诺明、酮康唑、益康唑和咪康唑属于咪唑类。
唑类化合物抑制细胞色素P450依赖酶(特别是c14去甲基化酶)。这些酶有助于麦角甾醇的生物合成。因此,这种药物抑制真菌细胞生长。
烯丙胺和吗啉
烯丙胺如萘替芬和特比萘芬抑制麦角甾醇生物合成在脏环氧化酶水平。它们是角鲨烯的结构类似物。不饱和碳氢化合物的积累降低了真菌细胞膜中的麦角甾醇浓度,导致细胞死亡。morpholine药物amorolfine在后面的步骤抑制相同的途径。
抗代谢物
5-氟胞嘧啶或氟胞嘧啶是胞嘧啶的氟类似物。它是一种窄谱药物,通过5-氟胞嘧啶在胞浆内转化为5-氟尿嘧啶,作为DNA和RNA合成的抑制剂。随后转化为5-氟脱氧尿醛酸单磷酸。这种胸苷酸合成酶的非竞争性抑制剂会干扰真菌的核酸合成。因此,代谢活动将这些药物合并到真菌的DNA和RNA中,并破坏核酸和蛋白质的合成。
灰黄霉素
像灰黄霉素这样的杂环苯并呋喃类药物也可以对抗真菌感染,尤其是皮肤真菌感染。灰黄霉素是代谢副产物青霉菌griseofulvum。这类药物具有抑菌作用并干扰有丝分裂。
这些都是无效的白色念珠菌并且不会干扰正常的肠道菌群。
Echinocandins
棘白素抑制真菌细胞壁多糖的合成,这是一种新的作用模式。它干扰了真菌细胞壁中β -1,3- d -葡聚糖聚合物的合成,并导致刚性丧失,导致真菌细胞破坏、细胞渗透不稳定和细胞死亡。它通常用于假丝酵母物种。
其他人
Sordarins是一类新的抗真菌药物,抑制真菌蛋白质的合成。局部抗真菌药物,如环吡酮,抑制真菌细胞中必需元素的运输;这会破坏DNA、RNA和蛋白质的合成。这些药物对皮肤真菌和假丝酵母物种。
tolnafate扭曲菌丝和阻碍菌丝生长在敏感真菌。
使用抗真菌药物的缺点
- 副作用
抗真菌的副作用因药物类型、强度/剂量和致病真菌类型而异。过敏、皮肤反应、肝损伤、过敏反应和肾毒性是主要的副作用。
由于宿主的毒性,抗真菌药物的使用是有限的。
- 抗真菌药物耐药性
在真菌疾病治疗后,有些人在几周内就会痊愈,而有些人则需要几个月。如果不考虑适当的用药剂量和用药周期,可能会产生耐药性。大多数抗真菌药物耐药是由于药物使用时间过长或不完全或剂量过低而发生的。结果,真菌不再对治疗有反应。
抗真菌耐药的机制可能是药物靶点的改变、固醇生物合成的改变、靶酶细胞内浓度的降低以及抗真菌药物靶点的过表达。
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